La devoción a la Virgen de Guaditoca viene de tiempo inmemorial, habiendo constancia que en el 1428 ya existía la antigua ermita. Según la tradición, se apareció a un pastor junto a la rivera de Guaditoca.
Don Alonso Carranco de Ortega, descendiente de los conquistadores de Extremadura y su esposa Doña Beatriz de la Rica, mandaron construir un nuevo santuario, iniciándose las obras en el año 1638 y finalizándolas en el año 1647. Se bendijo el 12 de diciembre de 1649 y comenzó a utilizarse desde ese día
Importante son las pinturas que revisten los muros y la bóveda que son del siglo XVIII y su autor fue un pintor de Llerena llamado Juan Brieva y un hijo suyo.
El año 1718 se hizo el Camarín de la Virgen, hermosa pieza, de sencilla y severa construcción; fue costeado por la Hermandad, y lo labraron Alonso González, Antonio José González, alarifes de Llerena, y Manuel Fernández, de Guadalcanal.
Los arcos fueron realizados posteriormente por Juan Gordillo de Zafra, terminándolos Francisco Sánchez Barrera de Guadalcanal. En total se hicieron tres calles, quedando en la actualidad los restos de una de ella.
La administración del Patronato de la Virgen de Guaditoca, estuvo a cargo de la familia Ortega, durante varias generaciones, como se puede ver a continuación:
Patronos del Santuario
| Año | Patronos del Santuario |
|---|---|
| 1586 | ALONSO CARRANCO ORTEGA |
| 1605 | PEDRO DE ORTEGA FREITE |
| 1671 | ALONSO DAMIÁN DE ORTEGA |
| 1691 | ALONSO DE ORTEGA TOLEDO |
| 1732 | ALONSO DE ORTEGA PONCE DE LEÓN Marqués San Antonio de Mira el Río |
| 1750 | NICOLÁS DE ORTEGA TOLEDO |
| 1759 | PEDRO DE ORTEGA ARJONA |
| 1779 | JUAN PEDRO DE ORTEGA Y TENA |
| 1784 | FRANCISCO DE ORTEGA Y TENA |
| 1792 | FRANCISCO DE ORTEGA Y AYALA |
Muy importante era la feria que se hacía durante tres días, durante la Pascua de Pentecostés, estando documentada la de 1788, donde asistieron más de ochenta puestos de todo tipo de materiales y caballerías de 120 pueblos Andalucía y Extremadura.
En el año 1792, se acuerda el traslado de la feria anual a Guadalcanal, donde se celebró en las inmediaciones de la Plaza de España. Posteriormente, en el año 1897, se trasladó al lugar que ahora ocupa, en el Paseo de El Coso, celebrándose a partir de esa fecha en el mes de septiembre.
Este cambio terminó por arruinar la feria que se celebraba en Guaditoca, ya que al trasladar la feria, la Virgen de Guaditoca que sólo venía a Guadalcanal en casos de calamidad, también se trasladó y alternó un tiempo en el santuario y la mitad del año en Guadalcanal.